Modulatori astrocitici
per curare le malattie neurodegenerative
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 24 febbraio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Malattie, danni cerebrali e invecchiamento possono
indurre stati patologici reattivi degli astrociti, che contribuiscono ai
processi neurodegenerativi. Per questa ragione la ricerca sta indagando le
possibilità di modulazione degli astrociti reattivi come nuova
strategia terapeutica, da impiegare potenzialmente nella maggior parte delle malattie
neurodegenerative.
Negli ultimi due decenni, l’interesse per la
componente non neuronica della neurodegenerazione è stato rivolto quasi
esclusivamente alla microglia, ottenendo una notevole mole di dati e nozioni, in
gran parte presentati da noi attraverso recensioni e commenti dei principali
lavori sperimentali. Lo studio delle cellule astrogliali reattive è
stato a lungo trascurato, e solo di recente si è ritornati ad apprezzare le
potenzialità di una conoscenza analitica di cause, circostanze e modalità dell’astrogliosi
reattiva, così come dei meccanismi della sua fisiologia e della sua
modulazione.
Un approccio molto interessante, costituito dal
tentativo di realizzare una piattaforma di screening fenotipico degli astrociti,
è stato adottato da Benjiamin L. L. Clayton e
colleghi di un nutrito gruppo coordinato da Paul J. Tesar.
Sfruttando la piattaforma di screening fenotipico
delle cellule astrogliali che sono riusciti a realizzare, i ricercatori hanno
potuto identificare degli efficaci soppressori della reattività patologica
degli astrociti, che si offrono all’attenzione di ricercatori e clinici come potenziali
nuovi farmaci contro la neurodegenerazione.
(Clayton
B. L. L. et al., A phenotypic screening platform for identifying
chemical modulators of astrocyte reactivity. Nature Neuroscience – Epub ahead
of print doi: 10.1038/s41593-024-01580-z,
2024).
La provenienza degli autori è la seguente: Institute
for Glial Sciences, Department of Genetics and Genome Sciences, Case Western
Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH, (USA); Department of
Anatomy and Cell Biology, George Washington University School of Medicine,
Washington, DC (USA); Department of Neurology, College of Medicine, The Ohio
State University Wexner Medical Center, Columbus, OH (USA); Neuroscience
Research Institute, The Ohio State University, Columbus, OH (USA); Department
of Biology, The University of Tampa, Tampa, FL (USA).
Da oltre 100
anni si conoscono e si studiano nel sistema nervoso centrale dei mammiferi i
cambiamenti anatomici cui vanno incontro gli astrociti, e le modificazioni
istopatologiche sono adottate come contrassegno di malattia o danno del tessuto
del sistema nervoso centrale umano. Fino a tempi recenti, tuttavia, le esatte
implicazioni funzionali di tali risposte non sono state interpretate in modo
soddisfacente. Negli ultimi 30 anni, una grande mole di dati è stata raccolta
circa le caratteristiche molecolari e funzionali associate alla reattività
astrocitaria in molti tipi diversi di danni e processi patologici. Da questi
studi si è appreso che la reattività astrogliale è un processo complesso,
dipendente dal contesto e multivariato, che ha la potenzialità di impattare la
funzione neuronica in vario modo.
L’astrogliosi
reattiva non è un fenomeno “tutto o nulla” o unico, né esiste un singolo
programma genetico che rifletta tutti i caratteri di una risposta stereotipata.
È emerso, invece, che differenti aspetti della risposta possono essere regolati
separatamente e individualmente, come richiesto nelle varie situazioni da un’ampia
gamma di mediatori molecolari e vie di segnalazione.
Lo sviluppo della piattaforma di screening
fenotipico ha consentito a Benjiamin L. L.
Clayton e colleghi di attuare uno screening chimico, grazie al quale
hanno identificato gli inibitori della HDAC3 (histone
deacetylase 3) come efficaci soppressori della
reattività patologica astrocitaria. La verifica sperimentale ha permesso ai
ricercatori di dimostrare che l’inibizione di HDAC3 riduce le caratteristiche
molecolari e funzionali degli astrociti reattivi in vitro.
Studi trascrizionali e di mappatura cromatinica
mostrano che l’inibizione di HDAC3 disinnesca l’espressione genica patologica
degli astrociti e la loro reattività anomala, e parallelamente promuove l’espressione
di geni associati con gli effetti benefici prodotti fisiologicamente delle
cellule astrogliali.
Nel topo, la somministrazione di RGFP966, una
piccola molecola ad azione inibitrice di HDAC3, ha bloccato la formazione di
astrociti reattivi e ha promosso la neuroprotezione in
vivo.
Nell’insieme, il lavoro svolto da Clayton e colleghi
ha stabilito una piattaforma per scoprire modulatori degli stati reattivi
astrocitari e per analizzare i meccanismi che controllano la reattività
astrocitaria, ma soprattutto ha dimostrato l’efficacia terapeutica della
modulazione della reattività astrocitaria nelle malattie neurodegenerative,
incoraggiando il prosieguo della ricerca con questo approccio.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-24 febbraio 2024
________________________________________________________________________________
La Società Nazionale
di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.